我的冤家住对门西汉宣帝时期，王夫人和淳于夫人都是后宫女医，后二人被利用，最终一个自尽一个被问斩。淳于夫人之女淳于瑶（桑叶红 饰）亲眼看着母亲和姐姐惨死，由此对王夫人的女儿王政君（袁立 饰）就此埋下了仇恨种子。十五年后，当年的两个小女孩都长成了亭亭玉立的少女，王政君和改名为傅瑶的淳于瑶都被选为家人子，同期的家人子还有冯媛（孙茜 饰）、王昭君（白庆林 饰）、李元儿（石小群 饰）。一次偶然的机会，五人邂逅了一位老妪，她预言说在这五个女孩中将会诞生一位皇后。从此，五个女孩心中都埋下了各自的心事……皇后宝座只有一个，谁是幸运儿？ 当年埋下的仇恨是否能够化解？